Diego José Pedro Víctor Portales y Palazuelos nació en Santiago, en la finca propiedad de su familia en la calle Esmeralda, un 16 de junio de 1793. Sus padres fueron José Santiago Portales Larraín, ex-diputado, y María Encarnación Fernández de Palazuelos, ambos descendientes y herederos de títulos nobiliarios castellanos y vascos. Fue el segundo de 23 hijos y elegido por su padre para continuar con su trabajo de superintendente en la Real Casa de Moneda de Santiago, pero el joven Diego Portales no sentía vocación para el oficio en la ceca y en 1808 ingresa a Convictorio Carolino.

En esta institución educacional, ubicada en el Palacio de la Real Aduana de Santiago (actual Museo Chileno de Arte Precolombino), Portales estudió filosofía, jurisprudencia, teología, latín y Bellas Artes hasta 1813, luego entró al  Instituto Nacional para especializarse en Derecho Natural y De Gentes (leyes), carrera que abandonó en 1814 para trabajar con su padre en la Casa de Moneda.

El 15 de agosto de 1819, contrajo matrimonio con Josefa Portales y Larraín, su prima, de quien estaba profundamente enamorado. Por esa época Portales se desempeñaba como ensayador en la Casa de Moneda para luego dedicarse al comercio junto a José Manuel Cea.

Esta empresa tuvo gran éxito tanto en Perú como en Chile, formó más tarde el partido de Los Estanqueros, que consiguió, en 1824, el monopolio sobre el tabaco y otros productos como el licor importado y el té. El estanco le permitió entrar en la vida política, en la que se había interesado desde 1820 colaborando con el conservador Joaquín Prieto.

Fue nombrado Ministro del Interior y de Relaciones Exteriores entre 1830 y 1831, y luego Ministro de Guerra y Marina durante el mismo período. Dentro de sus logros más emblemáticos, se destaca su influencia  decisiva en la Constitución de 1833, donde se plasmaron sus ideales presidencialistas y conservadores.

Creó el Ministerio de Justicia, Culto y Educación Pública, Mejoró el Instituto Nacional, reorganizó la iglesia católica, creó dos nuevos obispados en Coquimbo y Chiloé y convirtiendo el Arzobispado de Santiago en Obispado con la venia del Papa. Impulsó la Marina de Guerra y Mercante, creó la Escuela Náutica y aumentó la flota de la Escuadra Nacional.

En 1835, nombrado nuevamente Ministro de Guerra y Marina, comenzó a organizar el enfrentamiento contra la confederación Perú-Boliviana, lo que generó una profunda oposición interna tanto entre liberales y miembros de la milicia, asunto que le causó la muerte el 6 de junio 1837, luego de ser secuestrado y asesinado por soldados al mando del coronel José Antonio Vidaurre, en Valparaíso.

Sus restos descansan en la Catedral Metropolitana de Santiago mientras que su corazón permaneció en un Mausoleo erigido en el Cementerio N°1 de Valparaíso.